Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem que “o nível de expressão” de um gene no cérebro altera o risco à doença de Alzheimer

Os pesquisadores acreditam que não é suficiente examinar genes que aumentam os riscos da doença — mas medir os níveis do gene no cérebro também é importante.

Jacksonville, Florida — Com o uso de técnicas sofisticadas, que podem analisar os genomas de pacientes, pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriram que um gene tanto pode proteger contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer quanto promovê-lo, dependendo do nível de expressão desse gene no cérebro.

Em dois estudos, publicados simultaneamente nos jornais “Neurology” e “PLoS ONE”, os cientistas descobriram fortes evidências do papel exercido por um gene, a enzima degradante da insulina (IDE – insulin-degrading enzyme), como fator de risco para a evolução da doença de Alzheimer. Os pesquisadores da Mayo foram um dos primeiros a descobrir a associação entre o gene IDE e a doença de Alzheimer, há alguns anos. Hoje, as novas descobertas oferecem uma nova teoria sobre como esse gene pode estar envolvido no processo de desenvolvimento da doença.

“Descobrimos um novo mecanismo de ação desse gene que aumenta a suscetibilidade à doença de Alzheimer. Sua ação se caracteriza pela alteração dos níveis de expressão do gene”, diz o neurocientista e neurologista Nilufer Ertekin-Taner, principal pesquisador do estudo publicado no “Neurology” e colaborador da pesquisa publicada no “PLoS ONE”.

Os pesquisadores Fanggeng Zou e Minerva Carrasquillo são os principais co-autores do estudo publicado no “Neurology”. Os dois e mais as pesquisadoras Olivia Belbin e Mariet Allen (doutoranda) são os principais co-autores do estudo publicado no “PLoS ONE”.

A IDE é conhecida por sua capacidade de desintegrar a beta-amilóide, a proteína que se aglomera nos cérebros dos pacientes com Alzheimer. Os pesquisadores da Mayo dizem que suas descobertas sugerem que uma expressão muito pequena da IDE pode promover o desenvolvimento da doença, enquanto uma expressão maior parece proteger contra o desenvolvimento desse distúrbio.

“É uma questão de nível do gene normal e não o caso de o gene estar em uma forma mutante que não estaria agindo de forma apropriada”, diz o neurocientista Ertekin-Taner. “Acreditamos que esse é um método novo e poderoso para o entendimento da biologia complexa por trás do desenvolvimento da doença de Alzheimer”, ele afirma.

Até esses estudos, os cientistas vinham examinando os genes da doença de Alzheimer com o objetivo de verificar se os pacientes tinham variações nos genes diferentes das pessoas sem a doença – variações que aumentavam o risco de desenvolvimento do mal. A apolipoproteína E-4 (APOE-4) – o único gene importante quanto à suscetibilidade à doença de Alzheimer descoberto até o momento – também foi descoberta dessa forma. Os humanos podem herdar três formas diferentes de APOE e os pesquisadores descobriram que as pessoas que tinham uma ou duas cópias do APOE-4 estavam sob um risco significativamente maior de desenvolver a doença de Alzheimer.

Os pesquisadores da Mayo tomaram uma direção diferente nessa pesquisa. No estudo para o “Neurology”, encabeçado por Fanggeng Zou, eles mediram os níveis de expressão do RNA mensageiro (mRNA) de 12 genes em uma área não afetada do cérebro, em 200 pessoas com doença de Alzheimer. Esses 12 genes haviam sido identificados, anteriormente, como genes com carga de risco, em potencial, para a doença de Alzheimer por esse grupo e outros grupos, de acordo com a literatura médica. Eles identificaram, então, variações genéticas dentro e em volta desses 12 genes, entre as centenas de milhares de variações medidas como parte de toda a triagem do genoma da doença de Alzheimer. Esse trabalho foi encabeçado pela pesquisadora Minerva Carrasquillo, no laboratório de Steven Younkin, M.D., Ph.D., professor de neurociência da Faculdade de Medicina da Clínica Mayo.

Medir o mRNA é uma forma de quantificar a expressão de gene. Os genes que estão ativos produzem mais mRNA para fazer proteínas.

A comparação das diferentes variações do gene e os níveis de mRNA do gene levou à identificação de 3 SNPs– uma forma de variação genética – que parecem estar associados aos níveis de expressão do gene IDE. Um desses SNPs estava significativamente associado a níveis mais altos de expressão do IDE e risco reduzido de Alzheimer, mas os pesquisadores não sabiam se esses SNPs eram variações funcionais do IDE ou se eles estavam marcando uma variante funcional e próxima do IDE.

Os pesquisadores Younkin e Carrasquillo, com ajuda de colegas, trabalharam nessa peça do quebra-cabeças, cujos resultados são descritos em detalhes no estudo publicado no “PLoS ONE”. Eles identificaram variantes no IDE em áreas que são idênticas em humanos, camundongos e ratos. Eles admitiram a possibilidade de que essas variantes devem ser importantes na alteração da função do gene (ou variantes funcionais), porque as variantes se localizam em áreas funcionais potencialmente importantes do gene, que são conservadas entre espécies diferentes. Quando eles testaram essas variantes do IDE, para verificar seus efeitos na expressão do gene, eles encontraram uma variação genética que tinha o efeito mais forte nos níveis de IDE no cérebro e que também influenciava o risco de doença de Alzheimer. O grupo de Younkin testou, então, o gene IDE com essa variante em células de laboratório e comprovou que ela levou a níveis diferentes de expressão do gene IDE.

Os pesquisadores determinaram que a variante do IDE, identificada no estudo do “Neurology” era um proxy (ou marcador) para a variante do IDE, conforme o estudo publicado no “PLoS ONE”. Os resultados apresentados por eles sugerem que a variação genética no IDE pode influenciar os níveis desse gene no cérebro e, portanto, modular o desenvolvimento da Alzheimer, ao modificar sua eficiência na desintegração da beta-amilóide.

Ambos os métodos de pesquisa – o do teste de genes para verificar seus efeitos no risco de desenvolver a doença e o dos níveis de expressão do gene – devem ser usados no futuro, para se examinar os genes que aumentam a suscetibilidade à doença de Alzheimer, diz Ertekin-Taner.

“Comprovamos que, medindo a expressão do gene, chegamos aos genes que aumentam a suscetibilidade à doença e, com isso, obtemos resultados melhores do que apenas estudando as variações genéticas que influenciam o risco de desenvolvimento da doença”, diz Ertekin-Taner. “De nenhuma maneira iríamos descobrir essa variante do IDE, se tivéssemos verificado apenas seus efeitos quanto ao risco de desenvolver a doença e não a expressão do gene”, ele afirma.

Os estudos foram financiados pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, pelo Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Mayo e pelo Programa de Pesquisa da Doença de Alzheimer “Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren”.

Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 1-904-953-7000 ou envie um e-mail para [email protected].

Perfil- A Clínica Mayo é o primeiro e maior centro de medicina integrada do mundo. Médicos de todas as especialidades trabalham juntos no atendimento aos pacientes, unidos por um sistema e por uma filosofia comum, de que “as necessidades dos pacientes vêm em primeiro lugar”. Mais de 3.700 médicos, cientistas e pesquisadores, além de 50.100 profissionais de saúde de apoio, trabalham na Clínica Mayo em Rochester (Minnesota), Jacksonville (Flórida) e Scottsdale/Phoenix (Arizona). Juntas, as três unidades tratam mais de meio milhão de pessoas por ano. [ www.mayoclinic.com]