Segurança e Eficácia de Erbitux® são confirmadas em estudos clínicos de combinações

Darmstadt, Alemanha, 25 de setembro de 2007 - Dados promissores sobre Erbitux® (cetuximabe) foram apresentados no 14o Congresso Europeu de Oncologia Clínica (ECCO). Os estudos apresentados em vários tipos de câncer demonstram novas evidências sobre a segurança do Erbitux em terapia combinada. Além disso, foi fornecido um resumo atual de uma eficácia constante e versatilidade do Erbitux, em tratamento de primeira linha e tratamentos subseqüentes de câncer colorretal metastático (CCRm) e uma atualização sobre a eficácia de Erbitux em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP).

Primeira linha em câncer colorretal metastático (CCRm) - O estudo clínico CAIRO 2, um estudo clínico Fase III randomizado incluindo mais de 700 pacientes, confirmou a segurança da associação de Erbitux a uma combinação de capecitabina, oxaliplatina e bevacizumabe em pacientes sem tratamento prévio com CCRm. Esses achados são muito promissores à luz de um estudo recentemente apresentado pesquisando outro anticorpo monoclonal EGFR em um contexto semelhante em primeira linha para CCRm, que foi interrompido prematuramente devido a questões de segurança com base em toxicidade aumentada, sem melhora de eficácia1.

O Professor C. J. A. Punt, do Centro Médico Nijmegen da Universidade Radboud, Países Baixos, comentou os novos achados: "Esses dados sobre Erbitux são importantes porque segurança e possibilidade de associação são pré-requisitos para o desenvolvimento bem sucedido de terapias anti-EGFR em primeira linha para CCRm."

O estudo clínico Crystala, um estudo internacional controlado Fase III, randomizado, estudou mais de 1.000 pacientes e demonstrou um aumento estatisticamente significativo de sobrevida livre de progressão (PFS) no grupo Erbitux/FOLFIRI em comparação com o grupo Folfiri. Mais importante, houve uma redução total de 15% no risco de crescimento ou disseminação do CCRm. O estudo também mostrou que o uso de Erbitux aumenta significativamente a porcentagem de resposta (redução do tumor em 50% ou mais) [47% no grupo Erbitux mais FolfirI em comparação com 39% no grupo apenas com Folfiri]. Além disso, o número de ressecções completas foi três vezes maior no braço Erbitux mais FOLFIRI em comparação com o braço Folfiri apenas.

O estudo CRYSTAL é o estudo piloto para o requerimento da Merck Serono à Agência Européia de Medicamentos (EMEA) para ampliar o uso de Erbitux como terapia de primeira linha para tratamento de CCRm.

"Esses resultados promissores são novidades importantes para os pacientes, porque indicam que nós temos uma potencial nova opção de primeira linha para câncer colorretal metastático," disse o Dr. Eric Van Cutsem, PhD, professor no Hospital Universitário Gasthuisberg em Leuven, Bélgica, e autor principal do estudo. "Com base nesses resultados, esta combinação de Erbitux mais FOLFIRI pode oferecer esperança real de cura para os pacientes, reduzindo o tumor de forma suficiente para permitir a ressecção completa."

CCRm pré-tratado - Dados relevantes para aumentar ainda mais o benefício de terapias direcionadas foram apresentados na identificação de biomarcadores para determinar a terapia mais eficaz para pacientes individuais. No ASCO, em junho deste ano, os dados apresentados sobre pacientes tratados com Erbitux demonstraram a potencial importância de KRAS como biomarcador preditivo. Análises retrospectivas de dados de mutação KRAS demonstraram que, em pacientes sem mutação KRAS (KRAS tipo selvagem), a combinação de Erbitux e irinotecano como tratamento de terceira linha de pacientes com CCRm resultou em uma sobrevida livre de progressão de 34 semanas em relação a 12 semanas em pacientes com mutação KRAS2. É claro que são necessárias mais pesquisas para compreender melhor o papel dos diversos biomarcadores na definição da terapia CCR.

Dados adicionais, confirmando a eficácia constante de Erbitux em CCR, foram gerados em pacientes previamente tratados. Dados do estudo Fase III EPICb, comparando Erbitux mais terapia à base de irinotecano com terapia à base de irinotecano apenas em pacientes com CCRm, que haviam apresentado falha em tratamento de primeira linha com quimioterapia à base de oxaliplatina, demonstraram que a associação de Erbitux resultou em porcentagens de resposta significativamente melhores e uma redução significativa do risco de progressão tumoral. Através do melhor controle do tumor, a qualidade de vida foi significativamente melhorada no braço Erbitux.

"O primeiro conjunto de dados do estudo clínico EPIC demonstrou que sobrevida livre de progressão e redução de tumor aumentou significativamente quando o Erbitux foi administrado a esta população de pacientes. Portanto, é muito encorajador verificar, através desses dados, uma vantagem clínica significativa com Erbitux de acordo com parâmetros subjetivos e também objetivos," disse o investigador principal, o Professor Alberto Sobrero, do Hospital San Martino, Gênova, Itália. "Para pacientes com câncer colorretal metastático, sentir-se melhor e ao mesmo tempo atingir benefícios de eficácia da terapia direcionada é claramente de grande importância."

Dados apresentados do estudo europeu MABELc sugeriram que o tipo de pré-medicação fornecida a pacientes com CCRm pode ter impacto sobre a ocorrência de reações relacionadas à infusão (RRIs) associadas à terapia com Erbitux mais irinotecano. Os dados mostram que a associação de corticosteróides aos anti-histamínicos pode reduzir as RRIs a 1% e, mais importante, isto pode ser obtido sem alterar a eficácia antitumoral.

O estudo latino-americano LABELd confirmou o potencial terapêutico do Erbitux em uma população de pacientes com extenso tratamento prévio, 24% da qual tinha recebido três ou mais terapias prévias para CCRm. Neste estudo de braço único, Erbitux mais irinotecano atingiram uma porcentagem de resposta total de 27%, uma duração mediana de sobrevida livre de progressão de mais de 4 meses e uma sobrevida mediana total de 9,7 meses, confirmando a atividade consistente observada com Erbitux em estudos anteriores.

Os resultados dos estudos Mabel e Label confirmam os achados do estudo piloto BOND, em que se baseia a licença atual do Erbitux3.

Escalonamento de dose ou estudos de administração alternativa em CCRm

O estudo 045 apresentado analisou segurança e eficácia de Erbitux administrado a cada duas semanas. Os resultados mostraram que o Erbitux pode ser administrado com segurança a cada duas semanas, na dose de 500 mg/m2.

Dados do estudo Evereste indicam que ajustes individuais de doses orientados pelo grau de reação cutânea podem resultar em maiores porcentagens de resposta. O estudo EVEREST examinou o efeito do escalonamento das doses de Erbitux sobre pacientes com CCRm que apresentaram pouca ou nenhuma reação cutânea quando tratados com dose padrão de Erbitux (250 mg/m2) durante 3 semanas. O estudo mostrou que o aumento da dose de Erbitux gradualmente até 500 mg/m2/semana pode levar a uma resposta do tumor em pacientes que não respondem à dose padrão.

"O corpo de dados desses estudos em câncer colorretal metastático também inclui pacientes com um estado de desempenho abaixo de 0 e 1, o que torna os dados representativos da prática diária dos médicos que tratam de câncer," disse o Dr. Wolfgang Wein, Principal Vice-Presidente Executivo, da Oncologia da Merck Serono - uma divisão da Merck KgaA, Darmstadt, Alemanha. "Estamos contentes com esses dados promissores do Erbitux em vários tipos de câncer. Os resultados contribuem com a nossa estratégia geral em oncologia, no desenvolvimento de terapias direcionadas inovadoras para o progresso de opções terapêuticas para pacientes com câncer."

Mais de 370.000 pessoas desenvolvem câncer colorretal na Europa todos os anos, o que corresponde a 13% da carga total de câncer e em torno de 200.000 óbitos4. Aproximadamente 25% dos pacientes apresentam doença metastática5. As porcentagens de sobrevida em cinco anos para pacientes com CCRm chegam a ser de apenas 5%6.

Primeira linha em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP) - Erbitux combinado com quimioterapia à base de platina, como tratamento de primeira linha, também se mostrou eficaz no aumento da sobrevida geral para pacientes com carcinoma espinocelular recorrente e/ou carcinoma espinocelular metastático de cabeça e pescoço (CECCP), que são notoriamente difíceis de tratar. Um estudo clínico europeu Fase III randomizado controlado, o EXTREMEf, estudou mais de 400 pacientes tratados com Erbitux em combinação com terapia à base de cisplatina ou carboplatina em comparação com pacientes tratados apenas com terapia à base de platina. Pacientes recebendo Erbitux apresentaram porcentagem de resposta significativamente maior e quase o dobro do tempo até a progressão tumoral e uma sobrevida significativamente mais prolongada. O estudo clínico representa um avanço significativo e a primeira vez em 25 anos em que foi demonstrado um benefício de sobrevida neste grupo de pacientes em estudo clínico randomizado Fase III.

Principal investigador do estudo clínico Extreme, o Professor J. Vermorken, do Departamento de Oncologia, do Hospital Universitário, Antuérpia, comentou: "Esses resultados oferecem grande esperança para pacientes que durante muitos anos foram encarados com pouco otimismo. Pela primeira vez em 25 anos nós podemos oferecer uma terapia que se mostrou eficaz no aumento da sobrevida total sem comprometer a qualidade de vida. O Erbitux realmente é um avanço no tratamento deste tipo de câncer."

Câncer de cabeça e pescoço pode ocorrer nas células epiteliais de qualquer tecido ou órgão na região da cabeça e pescoço excluindo os olhos, cérebro, orelhas, tireóide ou esôfago. A maioria dos cânceres de cabeça e pescoço ocorre na cavidade oral (43%), seguida pela faringe (33%) e a laringe (24%)7. A incidência estimada de câncer de cabeça e pescoço na Europa fica em torno de 140.000 por ano, com mais de 65.000 óbitos por ano8. Atualmente, a sobrevida mediana para pacientes com doença recorrente ou metastática, é de apenas aproximadamente seis meses9.

a) Crystal: Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer - Cetuximabe combinado com iRinotecan em terapia de primeira linha para câncer colorretal metastático

b) EPIC: European Prospective Investigation of Cancer - Investigação Européia Prospectiva de Câncer

c) Mabel: Monoclonal Antibody ErBitux in a European Pre-License Study - Anticorpo Monoclonal Erbitux em um Estudo Europeu Pré-Licença

d) Label: Latin American ErBitux prE-License study - Estudo Latino-Americano pré-Licença Erbitux

e) Everest: Evaluation of Various ErBitux REgimens by means of Skin and Tumour biopsies Avaliação de Diversos Esquemas Erbitux através de Biópsias de Pele e Tumores

f) Extreme: ErbituX in first line Treatment of REcurrent or MEtastatic head & neck cancer - Erbitux em Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Cabeça & Pescoço Recorrente ou Metastático

Perfil da Erbitux - Erbitux® é um anticorpo monoclonal IgG1 altamente ativo e o primeiro de sua classe que tem como alvo o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Sendo um anticorpo monoclonal, o modo de ação do Erbitux é diferente dos tratamentos quimioterápicos não-seletivos convencionais, no sentido de ter especificamente como alvo o EGFR e de se ligar a ele. Esta ligação inibe a ativação do receptor e a subseqüente via de transdução de sinal, que resulta na redução tanto da invasão dos tecidos normais pelas células tumorais quanto à disseminação dos tumores a novos locais. Acredita-se que ele também iniba a capacidade das células tumorais de reparar o dano causado pela quimioterapia e radioterapia e de inibir a formação de novos vasos sangüíneos dentro dos tumores, que aparentemente leva a uma supressão global do crescimento tumoral.

O efeito colateral mais freqüentemente relatado com o Erbitux é uma erupção cutânea semelhante a uma acne, que parece estar correlacionada com uma boa resposta à terapia. Em aproximadamente cinco por cento dos pacientes, as reações de hipersensibilidade podem ocorrer durante o tratamento com o Erbitux; cerca da metade destas reações são graves.

O Erbitux já obteve autorização para comercialização em 68 países. Ele foi aprovado para o tratamento do câncer colorretal em 67 países até o momento: Argentina, Austrália, Bielorússia, Canadá, Chile, China, Colômbia, Costa Rica, Croácia, República Dominicana, Equador, El Salvador, União Européia, Guatemala, Honduras, Hong Kong, Islândia, Índia, Indonésia, Israel, Cazaquistão, Líbano, Malásia, México, Montenegro, Nova Zelândia, Nicarágua, Noruega, Panamá, Peru, Filipinas, Rússia, Sérvia, Cingapura, Coréia do Sul, Suíça, Taiwan, Tailândia, Ucrânia, EUA e Venezuela para uso em associação com o irinotecano em pacientes com CCRm que expressa EGFR que não responderam a uma terapia anterior com o irinotecano. Na Argentina, Austrália, Canadá, Chile, Colômbia, Costa Rica, República Dominicana, Equador, El Salvador, Guatemala, Honduras, Hong Kong, Líbano, México, Nova Zelândia, Nicarágua, Panamá, Peru, Filipinas, Rússia, Cingapura, Tailândia, EUA e Venezuela.

Além disso, o Erbitux em associação com radioterapia foi aprovado para o tratamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) localmente avançado em 60 países: Argentina, Austrália, Bielorússia, Brasil, Chile, Colômbia, Costa Rica, Croácia El Salvador, União Européia, Guatemala, Hong Kong, Islândia, Índia, Israel, Cazaquistão, Líbano, Malásia, México, Montenegro, Nicarágua, Noruega, Panamá, Peru, Filipinas, Rússia, Sérvia, Cingapura, Suíça, Taiwan, Ucrânia, EUA e Venezuela. Na Argentina, Chile, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Hong Kong, Israel, Líbano, México, Nicarágua, Panamá, Peru, Filipinas, Rússia e EUA, o Erbitux foi também aprovado como monoterapia nos pacientes com SCCHN recorrente e/ou metastático que não responderam a uma quimioterapia anterior.

Merck está também investigando, entre outros tratamentos de câncer, o uso de Stimuvax® (anteriormente conhecida como a Vacina de Lipossomo BLP25) para o tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células. O FDA concedeu à vacina a condição de "fast track" (análise prioritária e análise acelerada) em setembro de 2004. A Merck obteve os direitos de licenciamento exclusivo em todo o mundo da Biomira Inc., empresa canadense de Edmonton, Alberta.

Perfil do KRAS - KRAS desempenha um importante papel no desenvolvimento tumoral. É um marcador específico de vias em cascata.

Perfil - Merck Serono, a nova divisão para pequenas moléculas inovadoras e biofarmacêutica da Merck foi estabelecida depois da aquisição da Serono e a integração de seus negócios à antiga Divisão de Ética Merck. Com sede em Genebra, Suíça, a Merck Serono descobre, desenvolve, produz e comercializa produtos inovadores para ajudar pacientes com doenças que apresentam necessidades não atendidas. Nossos negócios norte-americanos operam nos Estados Unidos e no Canadá sob o nome de EMD Serono.

Merck Serono tem marcas líderes que atendem a pacientes com câncer (Erbitux®), esclerose múltipla (Rebif®), infertilidade (Gonal-f®), distúrbios metabólicos e cardiometabólicos (Glucophage®, Concor®, Saizen®, Serostim®), bem como psoríase (Raptiva®). Com um investimento anual de P&D de ? 1bilhão, nós estamos comprometidos com o crescimento de nossos negócios em áreas terapêuticas voltadas a especialistas, como Neurologia e Oncologia, bem como novas áreas terapêuticas que potencialmente surgem de nossas pesquisas e desenvolvimento em doenças auto-imunes e inflamatórias.| www.merckserono.net ou www.merck.de

A Merck é uma empresa farmacêutica e química global com vendas de EUR 6,3 bilhões em 2006, com uma história que começou em 1668 e um futuro moldado por 35.214 funcionários em 63 países. Seu sucesso se caracteriza pelas inovações de funcionários empreendedores. As atividades operacionais da Merck encontram-se sob o abrigo da Merck KGaA, na qual a família Merck retém uma participação de aproximadamente 70% e os acionistas independentes possuem os demais, aproximadamente 30%. Em 1917, a subsidiária norte-americana, Merck & Co., foi expropriada e tem sido uma empresa independente desde então.