Veklury® (Remdesivir) reduziu significativamente o risco de hospitalização

Em pacientes de alto risco com Covid-19. Estudo Duplo-Cego, Controlado por Placebo Avaliou a Eficácia do Uso Precoce de Veklury endovenoso em Pacientes Não Hospitalizados. Resultados serão apresentados na IDWeek 2021.

A Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq; GILD) anunciou no dia 28 de setembro (terça-feira) resultados positivos de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de Fase 3 para avaliar a eficácia e a segurança de um tratamento de três dias de Veklury® (remdesivir) de uso intravenoso (IV) para o tratamento de Covid-19 em pacientes não hospitalizados em alto risco de progressão da doença. Esses dados serão apresentados na conferência virtual IDWeek 2021.

Em uma análise de 562 participantes alocados em uma razão de 1:1 para receberem Veklury ou placebo, o Veklury demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 87% no risco para o desfecho primário compreendido de hospitalização relacionada à Covid-19 ou morte por todas as causas por volta do dia 28 (0,7% [2/279]) em comparação com placebo (5,3% [15/283]) p = 0,008. Os resultados também mostraram uma redução de 81% no risco para o desfecho secundário composto de consultas médicas para Covid-19 ou morte por todas as causas por volta do dia 28 para participantes tratados com Veklury (1,6% [4/246]) em comparação com placebo (8,3% [21/252]) p = 0,02. No estudo, nenhuma morte foi observada em nenhum dos grupos por volta do dia 28.

A inclusão para esse estudo foi interrompida antes de preencher as metas de inclusão em abril de 2021, refletindo a mudança epidemiológica e adoção de opções de tratamento adicionais no momento; entretanto, o estudo continuou a coletar dados sobre os participantes inscritos e tanto os investigadores quanto os participantes permaneceram em caráter cego a sua indicação de Veklury ou placebo. Esses resultados complementam resultados positivos do estudo ACTT-1 e de outros estudos em pacientes hospitalizados nos quais Veklury ajudou os pacientes a se recuperarem significativamente mais rápido e reduziu a probabilidade de progressão da doença.

— Medicações antivirais fornecem benefício máximo quando usadas próximas ao início da doença. No último verão (hemisfério norte), dados de estudos clínicos demonstraram o benefício do remdesivir em pacientes hospitalizados com Covid-19 mesmo quando ainda não estavam necessitando de oxigênio. Esses últimos dados mostram o potencial do remdesivir em ajudar pacientes de alto risco a se recuperarem antes de eles piorarem e permanecerem fora do hospital completamente — disse Robert L. Gottlieb, MD, PhD, Cardiologista e Investigador Principal no Centro Médico da Universidade Baylor e no Instituto de Pesquisa Baylor Scott & White. “Estamos observando números muito elevados de pacientes hospitalizados conforme novas infecções de Covid-19 surgem, aumentando a demanda nos já sobrecarregados sistemas de saúde. Remdesivir, também conhecido como Veklury, é um antiviral eficaz para o tratamento de pacientes hospitalizados com Covid-19 e uma ferramenta essencial para ajudar a reduzir a progressão da doença—.

O uso de Veklury para o tratamento de pacientes não hospitalizados com 3 dias de tratamento é investigacional e a segurança e a eficácia desse uso e a duração da dosagem não foram estabelecidas ou aprovadas por nenhuma agência regulatória no mundo inteiro. Nos Estados Unidos, o Veklury é indicado para adultos e pacientes pediátricos (12 anos de idade e mais velhos e pesando, no mínimo, 40 kg) para o tratamento da Covid-19 necessitando de hospitalização. Veklury é contraindicado em pacientes que são alérgicos ao Veklury ou a qualquer um de seus componentes; queira, por gentileza, referir-se abaixo para Importantes Informações de Segurança adicionais do Veklury.

O perfil de segurança foi semelhante entre Veklury e placebo nesse estudo, com os eventos adversos mais comuns decorrentes do tratamento (? 5%) em pacientes recebendo Veklury sendo náusea e dor de cabeça. Dos 279 participantes que receberam Veklury, nenhum novo sinal de segurança foi identificado. Uma morte foi observada no estudo no Dia 59 (participante recebendo placebo); nenhuma morte ocorreu em nenhum dos grupos do estudo por volta do Dia 28 de desfecho primário. A Gilead está no processo de compartilhamento dos dados com agências reguladoras.

— Conforme a pandemia continua a evoluir e novas variantes virais surgem, o Veklury está desempenho um papel crítico como o padrão de cuidados antiviral para pacientes hospitalizados, ajudando a prevenir a progressão da doença e acelerando a recuperação dos pacientes — disse Merdad Parsey, MD, PhD, diretor médico chefe, Gilead Sciences.

— Como líderes no desenvolvimento de medicamento antiviral, recebemos esses achados e continuamos a investir na pesquisa do Veklury e novos antivirais orais para abordar a necessidade pendente de terapias eficazes e convencionais que possam ser administradas em casa—.

A Gilead continua a estudar a eficácia e a segurança do Veklury nas populações de pacientes hospitalizados com necessidades pendentes contínuas, como pacientes com disfunção renal, crianças e mulheres grávidas, bem como através do suporte de diversos estudos externamente patrocinados. A Gilead está também desenvolvendo novas opções de tratamento oral para pacientes não hospitalizados com Covid-19 e esperar requerer pedidos de novo medicamento investigacional (IND) para a Food and Drug Administration (FDA) no início do próximo ano.

O estudo IV Ambulatorial (GS-US-540-9012) — O Estudo GS-US-540-9012 (Pinetree) é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de Fase 3, que avalia a eficácia e a segurança de um curso de três dias de Veklury IV na redução da taxa de hospitalização ou morte por todas as causas entre pacientes com Covid-19 não hospitalizados em alto risco de progressão da doença. O desfecho primário do estudo foi a combinação de hospitalização por Covid-19 ou morte por todas as causas por volta do dia 28. O desfecho combinado de consultas médicas devido à Covid-19 ou morte por todas as causas por volta do dia 28 foi uma medida de resultado secundária.

O estudo foi desenhado para incluir 1.264 participantes, randomizados em um modelo duplo-cego de maneira que metade dos participantes inscritos receberia Veklury e a outra metade receberia um placebo correspondente. A Gilead decidiu interromper o estudo em abril de 2021, refletindo a evolução do panorama da COVID-19 e as mudanças nas necessidades dos pacientes. No momento em que a inclusão foi terminada, 584 participantes estavam inscritos. O estudo permaneceu em caráter cego e os participantes já inscritos no estudo foram acompanhados de acordo com o protocolo até a última visita de paciente ter ocorrido e, naquele momento, o estudo foi encerrado.

Esse estudo foi desenhado para avaliar o papel potencial do Veklury em ajudar os pacientes diagnosticados com Covid-19 que foram considerados de alto risco para progressão da doença, com base nas comorbidades e na idade, mas que recentemente não haviam sido hospitalizados devido à infecção. Comorbidades frequentes nos participantes do estudo incluíram obesidade, hipertensão e diabetes. Um terço dos participantes tinha 60 anos de idade ou mais. Os participantes no estudo devem ter recebido um diagnóstico positivo dentro de quatro dias do início do tratamento e apresentado sintomas durante sete dias ou menos.

Perfil — O Veklury (remdesivir) é um análogo de nucleotídeo, inventado pela Gilead, baseando-se em mais de uma década da pesquisa antiviral da empresa. O Veklury é o padrão de cuidados antiviral para o tratamento de pacientes hospitalizados com Covid-19. Nesse momento, mais da metade dos pacientes hospitalizados com Covid-19 nos Estados Unidos é tratada com Veklury. O Veklury está aprovado ou autorizado para uso temporário em aproximadamente 50 países por todo o mundo e remdesivir genérico, fabricado por nossos parceiros licenciados voluntários, é fornecido a 127 países de renda média e baixa. O Veklury e remdesivir genérico foram disponibilizados a mais de sete milhões de pacientes ao redor do mundo. O Veklury tem 22 de setembro de 2021 Página 3 atividades antiviral de amplo espectro tanto in vitro quanto in vivo em modelos animais contra múltiplos patógenos virais emergentes, incluindo Ebola, SARS, Marburg e MERS.

O Veklury é um análogo de nucleotídeo que inibe diretamente a replicação viral do SARS-CoV-2 tendo como alvo a RNA polimerase viral dentro da célula. Ao entrar no corpo, o Veklury é transformado no metabólito ativo trifosfato de remdesivir, que é, então, incorporado no RNA viral e interrompe a replicação do vírus dentro da célula hospedeira. Nenhuma variante conhecida alterou significativamente a RNA polimerase viral. Todas as novas variantes virais conhecidas mostram mutações em diferentes locais na glicoproteína da espícula do SARS-CoV-2, que está na superfície externa do vírus e pode causar afinidade diminuída de anticorpos antiSARS-CoV-2.

A atividade antiviral do Veklury foi testada contra isolados de variantes de atenção (VOCs), incluindo Alfa, Beta, Gama e Delta, e Epsilon, bem como uma variante de interesse (VOI) do SARS-CoV-2. Esses achados laboratoriais sugerem que o Veklury continuará a ser ativo contra as variações atualmente identificadas no vírus SARS-CoV-2. Indicação no Brasil para Veklury Veklury® é indicado para o tratamento da doença causada pelo coronavírus de 2019 (Covid-19) em adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos e com peso corporal de, pelo menos, 40 kg) com pneumonia que requerem administração suplementar de oxigênio (oxigênio de baixo ou alto fluxo, ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento).

Importantes Informações de Segurança do Veklury: Contraindicação — Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na Composição.

Advertências e precauções — Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações relacionadas à infusão e reações anafiláticas, durante e após a administração de remdesivir. Os sinais e sintomas podem incluir hipotensão, hipertensão, taquicardia, bradicardia, hipoxia, febre, dispneia, chiado no peito, angioedema, erupção cutânea, náuseas, vômitos, sudorese e calafrios. Taxas de infusão mais lentas, mantendo um tempo máximo de infusão de até 120 minutos, podem ser consideradas para prevenir potencialmente esses sinais e sintomas. Monitore a ocorrência de reações de hipersensibilidade nos pacientes durante e após a administração do remdesivir. Caso ocorram sinais e sintomas de uma reação de hipersensibilidade clinicamente significativa, descontinue imediatamente a administração de remdesivir e inicie o tratamento apropriado.

Foram observadas elevações das transaminases nos ensaios clínicos com remdesivir, incluindo em voluntários saudáveis e pacientes com Covid-19. A função hepática deve ser determinada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Veklury®, devendo também ser monitorada durante a administração conforme clinicamente apropriado. Não foram realizados estudos clínicos com remdesivir em pacientes com insuficiência hepática. Veklury®apenas deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática se o potencial benefício superar o potencial risco. Veklury®não deve ser iniciado em pacientes com alanina aminotransferase (ALT) inicial ? 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Veklury® deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam: - ALT ? 5 vezes o LSN durante o tratamento com remdesivir. Veklury® poderá ser reiniciado quando a ALT for <5 vezes o LSN - OU - Elevação da ALT acompanhada por sinais ou sintomas de inflamação hepática ou aumento da bilirrubina conjugada, da fosfatase alcalina ou da relação normalizada internacional (international normalised ratio, INR). Em estudos em animais com ratos e macacos, foi observada toxicidade renal grave. O mecanismo desta toxicidade renal não é totalmente compreendido. A relevância para os seres humanos não pode ser excluída. A TFGe deve ser determinada em todos os pacientes antes de se iniciar o tratamento com Veklury® e enquanto 22 de setembro de 2021 Página 4 estiverem utilizando o remdesivir, conforme clinicamente apropriado. Veklury® não deve ser administrado em pacientes com TFGe >< 30 ml/min. Veklury® contém éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina, que é eliminado por via renal e se acumula em pacientes com função renal diminuída, o que poderá potencialmente afetar de forma adversa a função renal. Portanto, Veklury® não deve ser administrado em pacientes com TFGe < 30 mL/min. Não é recomendada a coadministração de remdesivir e fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina com base em dados in vitro que demonstram um efeito antagonista da cloroquina na ativação metabólica intracelular e na atividade antiviral de remdesivir.

Reações adversas — As reações adversas muito frequentes (? 1/10): aumento das transaminases, tempo de protrombina prolongado. Reações adversas frequentes (? 1/100 a < 1/10): cefaleia, náuseas, erupção cutânea. Raros (?1/10.000, <1/1.000): hipersensibilidade, reação relacionada com a infusão.

Interações medicamentosas — Não foram realizados estudos clínicos de interação com remdesivir. O potencial global de interações é atualmente desconhecido; os pacientes devem permanecer sob observação atenta durante os dias de administração de remdesivir. Devido ao antagonismo observado in vitro, a utilização concomitante de remdesivir com fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina não é recomendada. Efeitos de outros medicamentos no remdesivir. In vitro, remdesivir é um substrato de esterases em plasma e tecido, enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4, sendo também substrato dos transportadores polipeptídios de ânions orgânicos 1B1 (organic anion transporting polypeptides 1B1, OATP1B1) e dos transportadores da glicoproteína P (gp-P). O potencial de interação de remdesivir com inibidores/indutores da via hidrolítica (esterase) ou de CYP2C8, 2D6 ou 3A4 não foi estudado. Desconhece-se o risco de interação clinicamente relevante. Os inibidores potentes podem resultar numa maior exposição a remdesivir. A utilização de indutores potentes (p. ex. rifampicina) pode diminuir a concentração plasmática de remdesivir e não é recomendada. A dexametasona está descrita como um indutor moderado de CYP3A e gp-P. A indução depende da dose e ocorre após várias doses. Não é provável que a dexametasona tenha um efeito clinicamente significativo no remdesivir na medida em que remdesivir tem uma razão de extração hepática moderada-alta e é utilizado por um curto período no tratamento da COVID-19.

Posologia — A dose recomendada de Veklury® em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos e que pesam, pelo menos, 40 kg é: dia 1 – uma dose única de 200 mg de remdesivir, administrada por infusão intravenosa dia 2 e seguintes – 100 mg, uma vez por dia, administrada por infusão intravenosa. A duração total do tratamento deve ser de, pelo menos, 5 dias e não deve ser superior a dez dias.

Gravidez e lactação — Gravidez: Não existem dados ou os dados existentes sobre a utilização de remdesivir em mulheres grávidas são limitados. Os estudos com animais são insuficientes em relação à toxicidade reprodutiva. Veklury® não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que o estado clínico da mulher justifique o tratamento com remdesivir. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Desconhece-se se remdesivir é excretado no leite humano, ou quais os efeitos no lactente, ou os efeitos na produção de leite.

Perfil — A Gilead Sciences, Inc. é uma empresa biofarmacêutica que tem buscado e alcançado avanços na medicina durante mais de três décadas, com a meta de criar um mundo mais saudável para todas as pessoas. A empresa está comprometida com o desenvolvimento de medicamentos inovadores para prevenir e tratar doenças de risco à vida, incluindo HIV, hepatite viral e câncer. A Gilead opera em mais de 35 países no mundo inteiro, com sede em Foster City, Califórnia.