Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem que medicamento experimental ativa gene supressor de tumor em células cancerosas

Jacksonville, Flórida — Pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriram que um medicamento experimental, em fase de teste para o tratamento de uma forma fatal de câncer da tireóide, ativa um poderoso supressor de tumor, capaz de interromper o crescimento das células. Poucos outros medicamentos de câncer têm essa propriedade, afirma. Na edição de 15 de fevereiro do jornal Cancer Research,os pesquisadores relatam que o medicamento RS5444, que vem sendo testado na fase ½ de um estudo clínico dedicado ao tratamento do câncer anaplástico da tireóide, pode ser útil para tratar outros tipos de câncer. O agente também é conhecido como CS-7017.

De pesquisas anteriores, os pesquisadores sabiam que o medicamento RS5444 se liga à proteína conhecida como PPAR-gama, um fator de transcrição que aumenta a expressão de muitos genes. Eles descobriram que células humanas com tumor anaplástico da tireóide, tratadas com o RS5444, expressaram uma proteína conhecida como p21, que inibe a reprodução das células e o crescimento do tumor. Mas eles não entendiam como isso se processava. Agora, eles descobriram que, na verdade, o agente faz com que a proteína PPAR-gama ative o gene supressor de tumor RhoB que, por sua vez, induz a expressão da p21.

“Isso é muito incomum”, afirma o pesquisador principal do estudo John Copland, Ph.D., biólogo especializado em câncer da Clínica Mayo de Jacksonville. “Tipicamente, os medicamentos visam genes e proteínas com expressão excessiva e os desativam. Descobrimos que o RS5444 ativa um gene supressor de tumor valioso. É muito raro encontrarmos um medicamento que pode pegar um gene suprimido e fazê-lo retomar sua expressão”, ele diz.

Essa descoberta sugere que outros tipos de câncer, nos quais o gene RhoB foi desativado, possam reagir ao RS5444 ou a medicamentos similares, diz o médico Robert Smallridge, co-autor do estudo, que trata pacientes com câncer da tireóide na Clínica Mayo de Jacksonville. “Esse estudo fornece uma indicação de que essa classe de medicamentos pode produzir um efeito significativo na biologia do câncer, graças a sua ação nesse gene supressor de tumor”, ele afirma.

De acordo com John Copland, “o RS5444 e outros medicamentos catalogados como PPAR-gama, que foram desenvolvidos originalmente para tratar o diabetes (porque eles ajudam a regular o metabolismo da glicose), estão sendo aperfeiçoados e testados em terapias do câncer. Ingerido oralmente, o RS5444 requer uma dosagem mil vezes menor do que as dos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration, nessa classe de compostos que inibem o crescimento do tumor”, ele declara.

Os pesquisadores têm se empenhado na busca da identificação e caracterização de mecanismos moleculares que servem de base para a causa e progressão de carcinomas anaplásticos da tireóide em seres humanos. O objetivo deles é desenvolver terapias eficazes que visem esses mecanismos moleculares.

Esse tipo de câncer é extremamente raro – menos de 600 casos são diagnosticados nos EUA por ano – mas se tornou mais conhecido ultimamente, porque pode ter sido o tipo de câncer da tireóide que causou a morte do ex-presidente do Supremo Tribunal dos Estados Unidos, William Rehnquist. “Ele também é o mais agressivo e mortal entre os tipos conhecidos de câncer, porque não responde a qualquer forma conhecida de tratamento”, afirma o Dr. Smallridge. “A taxa de sobrevivência não mudou em 25 anos: 85% dos pacientes morrem dentro de um ano, após o diagnóstico”, informa.

Em um trabalho anterior, os pesquisadores identificaram uma combinação de medicamentos que reduziram o tamanho do tumor em modelos animais, o que foi uma forte indicação de que essa terapia pode ser benéfica a pacientes com câncer. O RS5444, desenvolvido pela Daiichi Sankyo, Co., Ltd., no Japão, foi um dos agentes testados em combinação com quimioterapia. Os pesquisadores da Sankyo descobriram o RS5444 ao investigarem atividades antitumorais e, então, buscaram a ajuda do Centro de Câncer da Clínica Mayo para aprofundar o estudo de suas propriedades.

A encorajadora descoberta deles em estudo pré-clínicos levou ao lançamento da Fase 1/2 de um estudo clínico de vários centros, para testar o uso do RS5444 e quimioterapia com paclitaxel em pacientes com câncer. O estudo, liderado pelo médico Robert Smallridge, está sendo conduzido no campus da Clínica Mayo de Jacksonville e no de Rochester, Minnesota, além de oito outras instituições de todo o país.

Informação sobre o estudo clínico - Esse estudo foi projetado para se investigar as vias específicas de sinalização dentro das células com câncer anaplástico da tireóide que são desestabilizadas pelo RS5444. Os pesquisadores consideraram que, pelo fato da PPAR-gama haver passado por mutações em um subconjunto de tipos de câncer da tireóide, essa proteína poderia estar atuando como um gene supressor de tumores e que, ao ser reativada, restauraria essa função. Essa hipótese faz sentido, porque a PPAR-gama é um poderoso receptor nuclear que ativa os genes envolvidos em tais processos celulares como diferenciação, apoptose, controle de ciclo celular, carcinogênese (formação de câncer) e inflamação.

Mas eles descobriram que a PPAR-gama regula a transcrição do gene RhoB. “Dentro de algumas horas de administração do medicamento, pudemos observar que ele se liga à proteína PPAR-gama nas células cancerosas e ativa a transcrição do RhoB, causando a expressão do RNA mensageiro do RhoB, que é convertido em proteína. Por um mecanismo que ainda tem de ser explicado, o RhoB induz, então, a transcrição da p21 e, com isso, fecha o ciclo da célula e bloqueia o crescimento do tumor”, diz John Copland.

“Isso nos mostra que a reversão do RhoB pode ser um mecanismo essencial no controle do crescimento desse câncer”, ele afirma.

Para comprovar, os pesquisadores desativaram a expressão do RhoB em células que foram tratadas com o medicamento e demonstraram que a p21 não poderia ser ativada. “Isso comprova que o RhoB é necessário para a transcrição da p21”, declara.

“O RhoB atua como um supressor de tumor e é desativado nos cânceres anaplásticos da tireóide. A reativação desse gene pode representar um regime eficaz de quimioterapia dirigida aos mecanismos moleculares, na luta contra esse tipo de câncer”, ele diz.

“A utilização dessa via inibe o crescimento do tumor em até quatro vezes em células de laboratório e em experimentos com animais. Estamos otimistas de que essa pode ser uma via do câncer que pode ser manipulada em pacientes. Esperamos que o RhoB possa ser silenciado em outros tipos de câncer, tais como o câncer da cabeça e do pescoço, o câncer do cérebro e o câncer do pulmão, o que também seria útil nos casos em que o RhoB se apresenta regulado por baixo em tecidos tumorosos de pacientes”, adiciona Smallridge.

Entre os co-autores do estudo estão os pesquisadores da Daiichi Sankyo, Co., Ltd., Eastern Virginia Medical School e Clínica Mayo.

O estudo foi financiado por subvenções dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, do Comitê de Pesquisa da Clínica Mayo, do Departamento de Saúde “Bankhead Coley” da Flórida e por uma verba para Cânceres Raros de “Ellis and Dona Brunton”. Os fundos fornecidos pela empresa estão sendo usados para conduzir o estudo clínico. Os médicos John Copland e Robert Smallridge têm um pedido de patente provisória do uso de marcadores moleculares, para confirmar a reação aos medicamentos para a PPAR-gama.

Para mais informações sobre tratamento de cancer na Clínica Mayo, contate o departamento de Serviços Internacionais, pelo telefone 1-904-953-7000, ou e-mail: [email protected]

Perfil da Mayo Clinic - A Clínica Mayo é o primeiro e maior centro de medicina integrada do mundo. Médicos de todas as especialidades trabalham juntos no atendimento aos pacientes, unidos por um sistema e por uma filosofia comum, de que “as necessidades dos pacientes vêm em primeiro lugar”. Mais de 3.300 médicos, cientistas e pesquisadores, além de 46.000 profissionais de saúde de apoio, trabalham na Clínica Mayo, que tem unidades em Rochester (Minnesota), Jacksonville (Flórida) e Scottsdale/Phoenix (Arizona). Juntas, as três unidades tratam mais de meio milhão de pessoas por ano. | Site www.mayoclinic.org/news